Аутоімунні хвороби. Гени та інші фактори

Минуло понад сто років з тих пір, як видатний учений Ілля Мечников відкрив макрофаги – клітини могутньої і вельми багатоманітної системи нашого організму – імунітету. Він описав їх як клітини, що пожирають «сміття» в організмі людини. Відкриття вченого пролило світло на багато питань про захисні механізми живих організмів і дало поштовх для нових досліджень. Сьогодні добре вивчені й інші клітини імунної системи – Т-лімфоцити, В-клітини і т.д.

Аутоімунні захворювання – одні з найзагадковіших і… прикрих захворювань. Здавалося б, імунна система – наша найсильніша і найнадійніша опора. І раптом вона ні з того ні з сього дає збій і починає знищувати власний організм. Причини таких збоїв вивчені не до кінця, але дослідники, як і в більшості випадків з іншими захворюваннями, сходяться на думці, що причини їх криються в збоях генетичних.

Роблячи такі висновки, вчені не голослівні, а спираються на новітні дослідження. Останнім часом великої популярності серед учених-генетиків набув метод пошуку змін в ДНК під назвою GWAS (Genome Wide Association Studies) або Повногеномний пошук асоціацій. Він передбачає масштабну перевірку ДНК, в ході якої скурпулезно порівнюється кожен відрізок генома, що вивчається, з геномом абсолютно здорової людини. Ця техніка настільки точна, що з її допомогою можна виявити навіть мінімальну відміну в один нуклеотид. Метод GWAS дав можливість виявити більше генів, чия варіативність може призвести до атаки імунної системи на свій організм. Крім генетичної схильності, дослідники також відводять велику роль епігенетиці, тобто змінам експресії генів. Виявилося, велике значення має те, «працює» даний ген в цей момент чи ні. Ніколи не можна точно сказати, захворіє людина чи ні, адже епігенетична регуляція змінюється протягом усього життя в залежності від екології, способу життя і безлічі інших чинників.

Аутоімунні захворювання & Генетичні зміни

Найважливішу роль в імунній системі грає головний комплекс гістосумісності (МНС, від англійського major histocompatibility complex), який знаходиться на поверхні клітини. МНС класу I присутній практично у всіх ядровмісних клітинах і має у своєму складі частини внутрішньоклітинних білків, а МНС класу II експресовані тільки на деяких професійних антігенпредставляючих клітинах: на макрофагах/моноцитах, дендритних клітинах, В-лімфоцитах. МНС класу II мають у своєму складі «чужі» пептиди – частини антигену від патогена, які демонструються клітинам імунної системи, щоб ті знали, з ким боротися.

Так от, дослідження показують, що генетичні зміни МНС класу I викликають такі аутоімунні захворювання суглобів, як наприклад, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт. Зміни ж в МНС класу II є причиною ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту.

Аутоімунні захворювання & Нелюдські гени

Є ще один вид генів, які підвищують ризик розвитку аутоімунних захворювань, – це гени нелюдські. Не секрет, що у більшості європейців 1-4% генома – від неандертальців. В організмі наших предків ці гени відігравали важливу роль, однак у сучасних людей спосіб життя сильно змінився за тисячі років. Потрапивши в організм людини, гени неандертальців можуть чинити на нього дуже несприятливу дію, наприклад, провокувати занадто бурхливу реакцію імунної системи на ті загрози, які більше не актуальні (паразитичні хробаки і т. п.). Дослідження показують, що гени неандертальців призводять до таких хвороб, як діабет, системний червоний вовчак, біліарний цироз печінки і хвороба Крона.

Аутоімунні захворювання & Кишкова мікрофлора

Все нові і нові дослідження доводять, що аутоімунні захворювання тісно пов’язані зі змінами кишкової мікрофлори. Дослідники виявили, що деякі види бактерій в кишечнику призводять до втрати толерантності вторинної імунної системи до білків в ядрі клітин. Атака певних білків власною імунною системою організму призводить до пошкодження тканин і розвитку аутоімунних захворювань. Так, збільшення кількості сегментованих нитчастих бактерій викликає зміни в лімфоїдній тканині кишечника. А ось експансія Prevotella copri корелює з ревматоїдним артритом. Схожі дані отримують і в моделях на тваринах: генетичні чинники впливають на кишкову флору, а та, в свою чергу, змінює ризики розвитку аутоімунних захворювань.

Аутоімунні захворювання & Зайва вага

Епігенетична регуляція вкрай чутлива до зовнішніх впливів. Такі її порушення, як метилювання ДНК, модифікація гістонів – білків, що підтримують компактну упаковку ДНК, і т. п., тісно пов’язані з розвитком аутоімунних захворювань. Новітнє дослідження, проведене в 2014 році в різних країнах, показує зв’язок між ожирінням і хворобами, пов’язаними з імунітетом. Результати вражають: адипокіни (гормони жирової тканини) беруть участь у патогенезі таких захворювань, як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, цукровий діабет першого типу, псоріаз, запальне захворювання кишечника, псоріатичний артрит і тиреоїдит Хашимото.

Аутоімунні захворювання & Стать

Давно було відомо, що аутоімунні захворювання частіше обирають своїми жертвами жінок, але тепер учені на рівні регуляції включення і виключення генів змогли довести, що стать – дійсно важливий фактор для розвитку хвороби. Дослідники вивчили експресію п’ятиста генів в Т-клітинах крові здорових волонтерів, і виявилося, що деякі з них (7%) у одних людей «включені», а у інших «вимкнені». Причому комбінація «включення-виключення» генів зберігається унікальною на тривалий час і може служити своєрідним аналогом відбитка пальця. Але навіть при всих цих розбіжностях найголовнішим фактором, що впливає на режим роботи генів, все-таки була стать.

Аутоімунні захворювання & Сіль

Ряд експериментів, проведений декількома вченими незалежно один від одного, показав, що захоплення сіллю може спровокувати розвиток аутоімунних захворювань. Справа в тому, що у людей, які захоплюються їжею з підвищеним вмістом солі, високий рівень Т-хелперів третього типу (Th17). Ці Т-лімфоцити синтезують білок інтерлейкін-17, що бере участь в процесі запалення. Такі клітини хоч і допомагають організму боротися з хвороботворними бактеріями, але підвищений їх вміст в організмі провокуєрозвиток розсіяного склерозу, псоріазу та запальних захворювань кишечника. Результати досліджень на моделі розсіяного склерозу на мишах показали, що дієта з високим вмістом солі підвищила швидкість прогресування захворювання.

Аутоімунні захворювання VS. Кава

Вчені з Корнельського університету зробили несподіване відкриття, використовуючи тваринну модель для вивчення розсіяного склерозу. У мишей аналог розсіяного склерозу – аутоімунний енцефаломієліт. Так от, виявилося, що миші, що одержували дозу кофеїну, еквівалентну шести-восьми чашкам кави на день для людини, були повністю захищені від розвитку аутоімунного енцефаломієліту! Це пояснюється тим, що кофеїн – відомий блокатор рецептора аденозину, пов’язаного з інфільтрацією центральної нервової системи імунними клітинами.