Аутоиммунные болезни. Гены и другие факторы

Прошло более ста лет с тех пор, как выдающийся учёный Илья Мечников открыл макрофаги – клетки могущественной и весьма разноликой системы нашего организма – иммунитета. Он описал их как клетки, пожирающие «мусор» в организме человека. Открытие учёного пролило свет на многие вопросы о защитных механизмах живых организмов и дало толчок для новых исследований. Сегодня хорошо изучены и другие клетки иммунной системы – Т-лимфоциты, В-клетки и т.д.

Аутоиммунные заболевания – одни из самых загадочных и… досадных заболеваний. Казалось бы, иммунная система – наша самая сильная и надёжная опора. И вдруг она ни с того ни с сего даёт сбой и начинает уничтожать собственный организм. Причины таких сбоев изучены не до конца, но исследователи, как и в большинстве случаев с другими заболеваниями, сходятся во мнении, что причины их кроются в сбоях генетических.

Делая такие выводы, учёные не голословны, а опираются на новейшие исследования. В последнее время большую популярность среди учёных-генетиков приобрёл метод поиска изменений в ДНК под названием GWAS (Genome Wide Association Studies) или Полногеномный поиск ассоциаций. Он предполагает масштабную проверку ДНК, в ходе которой скурпулёзно сравнивается каждый отрезок испытуемого генома с геномом абсолютно здорового человека. Эта техника настолько точна, что с её помощью можно обнаружить даже минимальное отличие в один нуклеотид. Метод GWAS дал возможность выявить больше генов, чья вариативность может привести к атаке иммунной системы на свой организм. Кроме генетической предрасположенности, исследователи также отводят большую роль эпигенетике, то есть изменениям экспрессии генов. Оказалось, большое значение имеет то, «работает» данный ген в этот момент или нет. Никогда нельзя точно сказать, заболеет человек или нет, ведь эпигенетическая регуляция меняется на протяжении всей жизни в зависимости от экологии, образа жизни и множества других факторов.

Аутоиммунные заболевания & Генетические изменения

Важнейшую роль в иммунной системе играет главный комплекс гистосовместимости (МНС, от английского major histocompatibility complex), который находится на поверхности клетки. МНС класса I присутствует практически во всех ядросодержащих клетках и имеет в своем составе части внутриклеточных белков, а МНС класса II экспрессированы только на некоторых профессиональных антигенпредставляющих клетках: на макрофагах/моноцитах, дендритных клетках, В-лимфоцитах. МНС класса II имеют в своём составе «чужие» пептиды – части антигена от патогена, которые демонстрируются клеткам иммунной системы, чтобы те знали, с кем бороться.

Так вот, исследования показывают, что генетические изменения МНС класса I вызывают такие аутоиммунные заболевания суставов, как например, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит. Изменения же в МНС класса II являются причиной ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита.

Аутоиммунные заболевания & Нечеловеческие гены

Есть ещё один вид генов, которые повышают риск развития аутоиммунных заболеваний, – это гены нечеловеческие. Не секрет, что у большинства европейцев 1-4% генома – от неандертальцев. В организме наших предков эти гены играли важную роль, однако у современных людей образ жизни сильно изменился за тысячи лет. Попав в организм человека, гены неандертальцев могут оказывать на него очень неблагоприятное действие, например, провоцировать слишком бурную реакцию иммунной системы на те угрозы, которые больше не актуальны (паразитические черви и т. п.).  Исследования показывают, что гены неандертальцев  приводят к таким болезням, как диабет, системная красная волчанка, билиарный цирроз печени и болезнь Крона.

Аутоиммунные заболевания & Кишечная микрофлора

Всё новые и новые исследования доказывают, что аутоиммунные заболевания тесно связаны с изменениями кишечной микрофлоры. Исследователи обнаружили, что некоторые виды бактерий в кишечнике приводят к потере толерантности вторичной иммунной системы к белкам в ядре клеток. Атака определенных белков собственной иммунной системой организма приводит к повреждению тканей и развитию аутоиммунных заболеваний. Так, увеличение количества сегментированных нитчатых бактерий вызывает изменения в лимфоидной ткани кишечника. А вот экспансия Prevotella copri коррелирует с ревматоидным артритом. Похожие данные получают и в моделях на животных: генетические факторы влияют на кишечную флору, а та, в свою очередь, изменяет риски развития аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунные заболевания & Лишний вес

Эпигенетическая регуляция крайне чувствительна к внешним воздействиям. Такие её нарушения, как метилирование ДНК, модификация гистонов – белков, поддерживающих компактную упаковку ДНК, и т. п., тесно связаны с развитием аутоиммунных заболеваний. Новейшее исследование, проведенное в 2014 году в разных странах, показывает связь между ожирением и болезнями, связанными с иммунитетом. Результаты поражают: адипокины (гормоны жировой ткани)  участвуют в патогенезе таких заболеваний, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сахарный диабет первого типа, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, псориатический артрит и тиреоидит Хашимото.

Аутоиммунные заболевания & Пол

Давно было известно, что аутоиммунные заболевания чаще выбирают своими жертвами женщин, но теперь учёные на уровне регуляции включения и выключения генов смогли доказать, что пол – действительно важный фактор для развития болезни. Исследователи изучили экспрессию пятиста генов в Т-клетках крови здоровых волонтёров, и оказалось, что некоторые из них (7%) у одних людей «включены», а у других «выключены». Причём комбинация «включенных-выключенных» генов сохраняется уникальной на длительное время и может служить своеобразным аналогом отпечатка пальца. Но даже при всех этих различиях самым главным фактором, влияющим на режим работы генов, всё-таки был пол.

Аутоиммунные заболевания & Соль

Ряд экспериментов, проведённый несколькими учёными независимо друг от друга, показал, что увлечение солью может спровоцировать развитие аутоиммунных заболеваний. Дело в том, что у людей, которые увлекаются пищей с повышенным содержанием соли, высокий уровень Т-хелперов третьего типа (Th17). Эти Т-лимфоциты синтезируют белок интерлейкин-17, участвующий в процессе воспаления. Такие клетки хоть и помогают организму бороться с болезнетворными бактериями, но повышенное их содержание в организме провоцируют развитие рассеянного склероза, псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Результаты исследований на модели рассеянного склероза на мышах показали, что диета с высоким содержанием соли повысила скорость прогрессирования заболевания.

Аутоиммунные заболевания VS. Кофе

Учёные из Корнельского университета сделали неожиданное открытие, используя животную модель для изучения рассеянного склероза. У мышей аналог рассеянного склероза – аутоиммунный энцефаломиелит. Так вот, оказалось, что мыши, получавшие дозу кофеина, эквивалентную шести- восьми чашкам кофе в день для человека, были полностью защищены от развития аутоиммунного энцефаломиелита! Это объясняется тем, что кофеин – известный блокатор рецептора аденозина, связанного с инфильтрацией центральной нервной системы иммунными клетками.